Fatores Ovulatórios representam cerca de 25% dos casos de infertilidade. Podem ser causados por uma variedade de condições como ganho ou perda de peso excessiva, atividade física em excesso, estresse emocional extremo, alterações hormonais no metabolismo de androgênios, estrogênios, gonadotropinas, prolactina, insulina/glicose. Alterações ainda envolvendo a tireoide, aumento de pelos e galactorréia podem levar a disfunção ovulatória.

Fatores Peritoneais representam cerca de 30-40% dos casos. Entre estes estão as lesões das trompas de falópio, endometriose, cirurgias ginecológicas prévias, apendicite, uso inadequado de DIU e infecções pélvicas, sendo as mais frequentes por agentes como clamídia, ureaplasma, micoplasma e gonococo.

A Endometriose hoje é um importante fator causador de infertilidade. Acredita-se que cerca de 15% de pacientes em idade reprodutiva (entre 18 e 46 anos) tenham esta patologia. Entre as pacientes que apresentam quadro de infertilidade a taxa fica entre 30 e 40 %.

A patologia se caracteriza pela presença do tecido interno do útero, que é o endométrio, em outros órgãos como o ovário, as trompas, bexiga, intestinos, parede pélvica e parede externa do útero e até em locais distantes da pelve, como fígado e pulmão. Se o tecido se infiltra dentro da musculatura uterina a denominação usada é Adenomiose.

O diagnóstico pode ser feito através de exames de sangue (CA 125), Ultrassonografia ou Ressonância Magnética. Em alguns casos de doença leve somente através da cirurgia se consegue observar as lesões. A endometriose é uma doença evolutiva e redicivante e deve ser suspeitada quando há dores ou cólicas menstruais importantes e progressivas.

Classificação:

Por muitos anos a classificação mais utilizada foi a da American Fertility Society (ASRM) que dividia a patologia em mínima, leve, moderada e severa.
Recentemente uma nova Classificação foi proposta com divisão da doença em 3 tipos:

Endometriose superficial-peritoneal:

As lesões são pequenas e se espalham superficialmente pela pelve. Não há queixas críticas e os exames complementares de sangue ou imagem não evidenciam alterações importantes. Neste casos é possível a obtenção da gravidez de formas natural se procedimentos invasivos.

Endometriose ovariana

As lesões se localizam na superfície ovariana e com o tempo podem produzir cistos que se denominam endometriomas.
As queixas pode ser mais severas dependendo do tamanho dos cistos e pode-se observar alterações na produção de folículos com diminuição da reserva ovariana. O tratamento pode ser medicamentoso a longo prazo ou cirúrgico com remoção das lesões.

Endometriose infiltrativa profunda

Nesta modalidade os sintomas são mais intensos e os implantes invadem as estruturas na pelve, comumente os ligamentos útero-sacro, bexiga, ureteres, prega vesical, ligamentos redondos e intestino. Na maioria das vezes, nesta modalidade temos que utilizar técnicas de Reprodução Assistida para se conseguir a gravidez.

Em relação à fertilidade a endometriose pode ser um problema por atuar em várias situações:

• • Dificuldade no processo de ovulação, e na implantação embrionária.
• Eleva a prolactina com alteração ovulatória e na implantação embrionária.
• Aumenta a produção de prostaglandina que media reação inflamatória à nível uterino dificultando a implantação embrionária.
• O endométrio, tecido situado no interior da cavidade uterina, local onde o embrião se implanta, sofre a ação de substâncias inflamatórias produzidas pela endometriose que atrapalham a implantação do embrião.
• Produz reação inflamatória na pelve que leva a aderências na trompas e com isso a migração do embrião para a cavidade uterina é dificultada.
• A endometriose pode causar alterações celulares responsáveis pela imunologia do organismo com aumento de células nk, macrófagos, interleucinas e com isso aumentar a taxa de abortamento ou dificuldade de implantação.
• O líquido peritoneal aumentado nos casos de endometriose com aumento de macrófagos citocinas e mediadores inflamatórios pode dificultar o processo de fertilização dos óvulos.Tratamento da endometriose:

Tratamento Medicamentoso

O tratamento clínico com anti-inflamatórios e pílulas anticoncepcionais ajudam no sentido de tentar estacionar a doença, mas não a curam. O tratamento hormonal com objetivo de suspender a menstruação (amenorreia) provocando uma menopausa temporária, pode ser indicado e tem bons resultados em algumas pacientes.
Caso não haja o desejo de concepção no momento, pode se indicar pílulas de uso contínuo, o Dienogeste e os implantes hormonais com Levanogestrel (Mirena) ou Etonogestrel ( Implanon) que suspendem a menstruação e restringem uma eventual evolução da doença.
Mais recentemente uma nova categoria de medicamentos se mostra promissora. O antagonista de GnRH (ELAGOLIX – Orilissa) foi lançado na Europa e nos USA. A diferença deste medicamento é que ele pode ser administrado por via oral em dose única ou de 12/12 hrs com diminuição quase total do Estrogênio. Os outros da mesma categoria como Zoladex (acetato de gosserrelina), Lectrum (acetato de leuprorrelina) e Lupron (acetato de leuprorrelina) são injetáveis.

Há ainda outros medicamentos a serem lançados, mas ainda não estão comercialmente disponíveis no mercado e são: Relugolix, Linzagolix e o Vilaprisan

Tratamento Cirúrgico

Na grande maioria dos casos é o indicado para eliminar a doença, pelo menos momentaneamente e aumentar as chances de se obter uma gestação ou ter a melhora dos sintomas clínicos.
Dependendo da localização, número e gravidade dos implantes a Laparoscopia ou a Laparotomia pode ser indicadas. Mais recentemente a cirurgia robótica veio para se tornar mais um instrumento de grande valia para os casos de endometriose infiltrativa profunda onde a precisão cirúrgica é importante para não atingir estruturas importantes na pelve. A medida que os focos endometrióticos são ovarianos, a precisão cirúrgica é fundamental para que o máximo de tecido ovariano sadio seja mantido e com isso se preserva a reserva ovariana.

Fatores Uterinos representam cerca de 5% dos casos. Podem ser causados por tumores como Miomas e pólipos endometriais, anomalias congênitas que alteram a anatomia uterina dificultando o processo de implantação (utero bicorno, didelfo etc…), lesões inflamatórias do endométrio, adenomiose e sinéquias ou aderências na cavidade uterina resultantes de curetagem uterina.

Fatores Cervicais representam cerca de 5 a 10% dos casos. Podem ser causados por produção inadequada de muco cervical, presença de fatores imunológicos que imobilizam ou inativam os espermatozoides, estenose ou estreitamento do canal cervical e ainda lesões inflamatórias prejudicando a migração dos espermatozoides para o útero.

Os aspectos imunológicos relacionados à infertilidade têm ganho muito destaque com as últimas pesquisas científicas. Hoje se sabe que pacientes com falhas repetidas em procedimentos de fertilização in vitro e inseminação artificial podem estar desenvolvendo fatores relacionados ao sistema imune que impedem que os embriões tenham um processo de implantação normal no útero.

Se considerarmos que tanto o espermatozoide quanto o embrião são agentes estranhos ao ambiente materno seria de se esperar que ocorressem reações imunológicas com produção de anticorpos contra estes dois agentes. Na verdade, isto só acontece quando há uma falha no sistema imunológico, o que pode levar a quadros de infertilidade caracterizados por falhas repetidas em fertilização in vitro, em inseminações artificiais e abortamentos espontâneos.

São vários os fatores que devem ser pesquisados para se avaliar esta possibilidade e podem ser divididos basicamente em 5 classes:

Células natural killers (NK):

São linfócitos com receptor CD56+ presentes em sangue periférico e no útero. O aumento de sua expressão no útero tem sido relacionado à falha de implantação e aborto. A dosagem sanguínea é também uma alternativa. A dosagem no endométrio pode ser feita colhendo-se material por biópsia durante uma histeroscopia realizada no período após a ovulação e encaminhada para análise por imuno-histoquímica. Entretanto, não há consenso na literatura sobre o que é considerado um número normal de células NK no endométrio. Há autores que consideram valores acima de 10% como aumentados, outros, valores acima de 5%. Quando aumentados, podem ser utilizados corticosteroides (como prednisona 20 mg/dia), o Intralipid que é uma solução endovenosa que tem por ação a diminuição da Ação da NK à nível uterino ou a Imunoglobulina, entretanto há controvérsia se realmente esse tratamento reduz a taxa de aborto.

Receptores ovulares – Receptor KIR

Como vimos anteriormente a ação das células NK, é crítica para a implantação embrionária e desenvolvimento de uma gravidez. É necessário que haja uma interação imunológica entre o HLA-C (fica na superfície das células do embrião) e os receptores KIR (células NK uterinas)

Os antígenos HLA são únicos em cada pessoa e podem ter similaridade maior ou menor entre duas pessoas. Isso é o que se testa quando se quer fazer transplante de órgãos entre dois indivíduos. Neste caso quanto mais for a diferença entre os HLA maior a chance de rejeição.

Existem algumas classes de HLA e estes estão presentes em todas as células do organismo:

Classe I (A, B e C), classe II (DR, DP, DQ) e outras. O tipo que está presente no embrião é o HLA-C. Este pode ser ainda de dois tipos: C1 – Interfere pouco com a atividade da célula NK. C2 – Interfere bastante na célula NK, e por sua vez nos receptores KIR, sendo importante para o desenvolvimento embrionário.

Os receptores KIR por sua vez podem ser de dois tipos:

A – receptores de inibição da atividade NK

B – receptores de ativação da célula NK

Numa situação normal as células NK reconhecem no embrião o HLA-C paterno e normalmente ao invés de reagir, liberam citoquinas essenciais para o bom desenvolvimento embrionário. Como a mãe recebe um par de tipos de receptores ( um do Pai e um da Mãe) ela pode ter as seguintes combinações em relação ao KIR. AA, AB ou BB

Estudos mostram que quando há a combinação de antígenos HLA-C2 com os receptores KIR AA há uma inibição importante da atividade NK protetora o que leva a dificuldade de implantação e perdas de repetição. Para evitar este quadro se testa por exames de sangue muito específicos o KIR da mulher e o HLA-C do marido. O quadro que tem bom prognóstico são as combinações da mulher AB ou BB em relação ao KIR e o esposo com HLA-C C1C1.

Linfócitos Th1 e Th2

Os linfócitos T helper (Th) são células do sistema imunológico que são ativadas quando o organismo necessita reagir contra um determinado corpo agressor. Existem 2 tipos: O Th1 atua no combate aos agentes agressores ao corpo humano. O Th2 neutraliza a ação do Th1. Eles devem sempre estar em equilíbrio e se este equilíbrio é alterado pode haver falha de implantação ou perda fetal de repetição. O Th1 é um agente que estimula a reação inflamatória que permite o processo de implantação embrionária do blastocisto, mas se esta resposta for exacerbada o processo não ocorre. O Th2 controla esta ação do Th1 e permite a evolução normal da implantação.

Pesquisa de antígenos leucocitários no casal

Na gestação embrião pode ser considerado como um corpo estranho, pois não é geneticamente idêntico à mãe. Por isso, o sistema imune materno tem que reagir para não “rejeitar” o embrião. Curiosamente, a maior diferença genética entre os antígenos HLA materno e paterno é importante na implantação e no desenvolvimento embrionário, pois induz uma resposta imune ativa, que protege o embrião. Os casais que tem semelhança de antígenos HLA apresentam uma taxa de abortamento mais elevada que o usual na população. Para se avaliar este quadro existe o exame CROSS-MATCH, que pesquisa a presença ou ausência de anticorpos protetores contra linfócitos paternos no sangue da mãe. Para o exame é necessário amostras de sangue do casal. No laboratório, realiza-se uma prova cruzada entre os dois, para identificar a presença de anticorpos.

Cross-Match

Este é um exame que é polêmico e está em desuso. Por isso, a sua indicação deve ser restrita a alguns casos. Como falado anteriormente e o embrião pode ser considerado um corpo estranho, pois tem DNA paterno, que é estranho ao organismo materno. Em condições normais, a mãe suprime o sistema imune para não haver o ataque contra o embrião, impedindo, assim, a rejeição. Existem dois tipos de resposta: Esta resposta imune protetora é chamada resposta Th2. Se isto não ocorre, os mecanismos do sistema imune de agressão Imunológica seguem o seu caminho natural (resposta Th1), impedindo a gravidez ou mais tarde provocando o aborto. O exame de cross-match detecta quando há muita semelhança imunológica entre o pai e a mãe, assim, o sistema imune materno não reconhece o embrião como corpo estranho no início, não estimulando a via Th2 de resposta imunológica, impedindo a implantação ou causando, mais tardiamente, abortos. Para se realizar essa pesquisa retiram-se amostras de sangue do homem e da mulher e, em laboratório, realiza-se uma prova cruzada entre os dois, para identificar a presença dos anticorpos. Se não estiverem presentes, seria recomendável um tratamento chamado Imunização com os linfócitos paternos. (ILP). Porém devido ao uso exacerbado desta técnica para falhas de implantação em FIV, o que não seria indicado, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Ofício 2586/2015 CFM/DECCT proibiu o uso desta técnica.

Filgrastim (G-CSF- Fator estimulante de colônias de granulócitos )

Este medicamento pode ser uma alternativa para a correção desses problemas.. Ele inibe a proliferação das células NK, que aumentadas, podem dificultar implantação e aumentar o risco de abortos. O Filgrastim (Neupogen) subcutâneo diário na dose de 1mcg/kg, do sexto dia depois da ovulação até nona semana de gestação.

Intralipid

É um composto de administração intravenosa (IV) onde uma emulsão de lipídeos, fornece ao organismo ácidos graxos essenciais. Trabalhos na Literatura mostram que esses ácidos graxos ajudam a diminuir a atividade das células Natural Killer (NK) por se ligar aos seus receptores diminuindo a sua toxicidade, de forma semelhante ao que ocorre no tratamento com a imunoglobulina endovenosa, que é um tratamento muito mais caro. O tratamento é indicado principalmente quando há aumento das células NK, tanto no sangue ( acima de 10% ) como no endométrio ( acima de 15%). Para se avaliar esta possibilidade uma pequena amostra de tecido endometrial é obtida por uma fina pipeta (Pipelle) e o material é enviado ao laboratório para a realização do estudo imunohistoquímico endometrial e com isso se detecta ou não aumento das células NK no local.

Imunoglobulina

Se pode utilizar a imunglobulina por via venosa nos casos onde há elevação acentuada das células NK com quadro de perda de repetição ou falha de implantação. Ela teria como ação a diminuição da citotoxicidade das células NK e aumento da ação Th2 favorecendo a implantação e gestação. É um tratamento também ainda controverso e não há uma garantia de sucesso em todos os casos. AAS e Corticoides: Tanto a aspirina em baixas doses, melhorando a perfusão intrauterina como a prednisona estão sendo utilizadas em casos de FIV com resultados promissores segundo alguns autores, mas ainda não há um consenso que haja melhoras das taxas de gravidez para todos os casos.

O hábito de fumar está sendo associado a quadro de infertilidade de uma maneira cada vez maior. A fecundidade decresce proporcionalmente ao número de cigarros fumados por dia. Estudos mostram que uma paciente que fuma cerca de 20 cigarros por dia tem um percentual de fecundidade 20% menor que as não fumantes. Fumantes acima de 30 cigarros por dia tem percentual de fecundidade 57% menor que as não fumantes.

Hoje, com o desejo da maternidade cada vez mais adiado devido a uma série de motivos, observa-se um número cada vez maior de pacientes na faixa de 35/45 anos desejando gestar. Vários estudos mostram que, após 36 anos, o risco de gerar uma criança com anomalia cromossômica cresce a cada ano assim como a taxa de aborto espontâneo. Os índices de fertilidade decrescem abruptamente após 40 anos de idade- veja tabelas abaixo.

Num relatório feito pela Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva com os resultados obtidos pelas melhores clínicas dos EUA no ano de 2018, em relação a fertilização in vitro, observa-se os seguintes resultados:

Pelos dados acima expostos, podemos ver claramente que, a idade da paciente é um fator crítico na gênese da infertilidade.